Ⅰ 鎶楃槫璋變笌欏洪搨綾諱技,瀵瑰皬緇嗚優鑲虹檶銆佸嵉宸㈢檶鐨勬晥鏋滄瘮欏洪搨濂界殑鑽鐗╂槸
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Ⅱ 綜述分享：小細胞肺癌的免疫治療
參考文獻：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z
FDA批准了化療聯合PD-L1抑制劑atezolizumab作為小細胞肺癌的一線治療，納武單抗和帕博利珠單抗作為小細胞肺癌的單葯三線治療。從此，免疫檢查點抑制劑登上了小細胞肺癌治療的舞台。幾十年不變的治療策略終於迎來改變。
小細胞肺癌有自身的免疫學特點和分類。首先，小細胞肺癌的腫瘤突變負荷較高，已證實腫瘤突變負荷可以預測免疫治療效果，鑒於小細胞肺癌對化療敏感，可以促進免疫抗原的釋放，增加t細胞反應，這是將免疫治療和化療結合應用於小細胞肺癌的理論基礎之一。
回顧性研究發現，在接受免疫治療前樣本里具有更多的浸潤性T細胞，治療效果越好。若在小細胞肺癌患者裡面細分，調節性T細胞在未進展的患者中和更好的預後相關。CD45記憶性T細胞在腦轉移患者裡面和更長的生存率相關。患有神經性PNS的SCLC患者和患有內分泌性副腫瘤綜合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副腫瘤綜合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用評分顯著提高，且具有CD4和CD8浸潤增加的趨勢，浸潤率更高，OS有所改善。而在廣泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的臨床結果。綜上，SCLC的腫瘤免疫浸潤和更好的治療結果有關。
初步臨床試驗發現80％的SCLC腫瘤的PD-L1染色少於1％。這與SCLC中高的腫瘤突變負擔不一致，暗示SCLC腫瘤擁有獨立於PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，對於小細胞肺癌的免疫微環境，還需要進一步的了解。
SCLC細胞可分為四個主要的分子亞型。這些亞型可由RNA測序得到：
1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表達為特徵
2.SCLC-N,高水平的神經源性分化因子1（NeuroD1)表達為特徵
3.SCLC-Y,表達轉錄共激活因子YAP1
4.SCLC-P，表達POU2類結構域 2類轉錄因子3 (POU2F3)表達
未來的研究應明確這些SCLC亞型與免疫生物學特徵之間的關系，並考慮選擇特定分子亞型的前瞻性臨床試驗設計。
最初的三期臨床試驗嘗試使用ipilimumab（CTLA-4單抗）聯合化療比較單純化療，結果不如人意。這項2016年的研究得出，免疫治療聯合化療組的OS,PFS,ORR並沒有提升。
隨後2018年的IMPower133帶來曙光，IMpower133是一項國際、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期試驗，評估在卡鉑和依託泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1單抗）後，一線治療的療效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。結果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然沒有區別。不過，2019年3月18日，羅氏宣布，FDA已批准Tecentriq聯合化療(卡鉑和依託泊苷)，用於一線治療廣泛期小細胞肺癌。
2019年的CASPIAN試驗更進一步。患者被隨機分成三組：
1.rvalumab（PD-L1單抗）+Tremelimumab（CTLA-4單抗）+化療，化療4周期結束後繼續用rvalumab ±treme直到進展；
2.rvalumab +化療，化療4周期結束後繼續用rvalumab直到進展；
3.化療4-6周期。
在rvalumab組中，患者接受至多4個周期的化療，而化療組允許至多6個周期的化療和預防性顱內照射。與單用化療相比，rvalumab聯合化療能顯著提高患者的OS，並且這一臨床獲益具有統計學意義。相較於單純化療組的OS（10.3個月），rvalumab聯合化療組的OS達到了13.0個月。不光OS得以提升，ORR也具有優勢（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的試驗略有不同，後者是非盲且允許使用順鉑，但這兩個試驗的生存數據幾乎相同。
這些結果表明，前期化療加上針對PD-1或PD-L1的ICI作為ES-SCLC患者的治療策略取得了成功。大約10%的SCLC患者會發展成PNS（副腫瘤綜合征），神經系統的PNS被認為是自身免疫性後遺症。考慮到自身模擬激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN聯合化療的患者中，未觀察到PNS或其他3、4級不良事件的顯著增加。此外，其他與治療相關的不良事件的類型和發生率與ICIs聯合化療的NSCLC患者相似。
一線維持治療的兩個臨床試驗結果都不盡如人意。2018年一項單臂二期試驗在廣泛期患者中，化療後使用K葯維持治療，然而PFS,OS,ORR都未得到顯著提升。隨後2019年的三臂三期試驗CheckMate451，比較O葯聯合ipilimumab，單葯O葯和安慰劑用於維持治療，OS,PFS無顯著提升，但在亞組分析里，化療後5周內使用納武單抗的患者OS有提高，提示化療後短時間內腫瘤抗原的暴露可以提高免疫治療的效果。
之前的NCCN並未對SCLC三線或後線治療提供具體建議，而是建議參加臨床試驗作為首選。真實世界的研究數據顯示，接受各種各樣三線治療的小細胞肺癌患者，其客觀緩解率（ORR）為21.3%，中位緩解持續時間（DOR）為2.6個月，中位總生存時間（OS）為4.4個月，1年生存率僅為11%。
FDA根據來自CheckMate 032的數據批准Nivolumab用於小細胞肺癌三線或一線以後的治療。CheckMate 032是1/2期，多中心，開放標簽研究入組研究，比較了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治療先前接受過化療治療的SCLC或其他晚期/轉移性實體瘤，無論其PD-L1水平如何。在109例接受三線或以後三線nivolumab單葯治療的患者中，ORR為11.9％。PFS中位數為1.4個月，OS中位數為5.6個月。
CheckMate331是一項III期臨床研究，對比納武利尤單抗（O葯）與化療二線治療小細胞肺癌的療效。對於整體患者來說，中位OS為O葯vs化療為7.5個月vs8.4個月，HR為0.86。該結果也宣告O葯二線治療SCLC的失敗ORR：對於整體患者來說，O葯vs化療為13.7%vs16.5%。O葯治療的有效率低於化療組，O葯使用的無進展時間低於化療組。
KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已經證明，PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗（Keytruda）單葯療法在先前接受治療的廣泛期小細胞肺癌的中顯示出抗腫瘤活性。Keynote028中患者接受K葯10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K葯200mg，q3w。兩項研究中共83例符合療效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括腫瘤細胞免疫浸潤和PD-L1聯合陽性評分(CPS)≥1%的患者。在24例復發的SCLC患者中，ORR為33%，中位PFS為1.9個月，中位OS為9.7個月。在keynotes -158中，包括107例復發性SCLC患者，ORR為18.7%，PFS中位數為2個月，OS中位數為9.1個月。
IFCT-1603是隨機的II期臨床試驗，旨在評估一線鉑-依託泊苷化療後SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位無進展生存期為1.4個月，化療為4.3個月。兩組之間的總生存期無明顯差異。中位總存活為9.5個月和8.7個月。Atezolizumab單一療法在復發性SCLC中未能顯示出明顯的療效。
綜上所述，盡管三線治療採用免疫療法單葯有優勢，但是二線治療試驗都宣告失敗。因此FDA批准ICI單葯治療，包括O葯或K葯，僅在三線或更晚的情況下使用。
這個指標被認為可能是對ICIs反應的預測生物標志物，在SCLC患者的一線治療和維持治療以及二線或後期治療中都是如此。在腫瘤細胞或免疫細胞上PD-L1表達≥1%或≥5%的患者中，化療+atezolizumab單抗與化療+安慰劑組相比，OS無明顯改善。在腫瘤和免疫細胞PD-L1表達均<1%的患者中，接受化療加atezolizumab單抗與化療加安慰劑的患者OS均有統計學意義上的改善(中位OS分別為10.2個月和8.3個月)。這些不一致的發現提示，PD-L1表達對SCLC一線使用ICI合並化療的OS無預測作用。
PD-L1的表達也在二線或後期復發的ICI患者中進行了評估。在CheckMate 032，O葯單葯治療組中，PD-L1≥1%的患者的ORR為38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR為28%，不可評估的腫瘤患者的ORR為24%。在O葯 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg組中，這些亞組的ORRs分別為33%、36%和33%。相比之下，在O葯3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的這些亞組中，ORRs分別為60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二線化療後，53個可評估的標本中，只有1個標本有>1%的腫瘤PD-L1表達，因此排除了對其進行預測價值評估的可能性。
keynotes -028中≥1%的CPS是K葯治療的納入標准。這些患者的ORR為33%。一項調查K葯單葯治療療效的試驗，包括CPS低至0%的患者(CPS的評估方法與KEYNOTE-028相同)。將患者分為兩組:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分別為35.7%和6%，1年OS分別為53.1%和30.7%，OS的中位數為14.6個月和7.7個月。在PD-L1狀態不明的患者中，ORR為27%。由於小細胞肺癌中腫瘤細胞PD-L1的整體表達水平較低，因此，該免疫檢查點的表達不太可能對ICIs的有效性具有預測價值。
一份來自不同組織的實體腫瘤患者的腫瘤材料的分析報告顯示，包括8例SCLC患者在內，在KEYNOTE-028接受K葯治療的患者中，TIL標記與ORR和中位PFS相關。這種TIL標記是基於一個18個基因的RNA表達，但是由於SCLC患者數量有限，很難對這種標記在SCLC患者中的預測效用做出具體的結論。
病人數目到目前為止非常小,需要進一步的驗證。
在CheckMate 032中，調使用配對的血液和預處理腫瘤樣本評估TMB。全外顯子組測序(WES)被用來量化TMB，<143突變為低，143 - 247突變為中等，≥248突變為高。當比較接受O葯單葯治療的TMB 患者的療效時，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分別為5%、7%和21%;PFS中位持續時間為1.3個月、1.3個月和1.4個月;OS持續時間中位數分別為3.1個月、3.9個月和5.4個月;1年PFS無法評估，分別為3%和21%;1年OS分別為22%、26%和35%。對CheckMate032的O葯 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的數據分析顯示了類似的結果。同一TMB三分位數中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分別為22%、16%和46%;中位PFS持續時間分別為1.5個月、1.3個月和7.8個月;中位OS分別為3.4個月、3.6個月和22個月;1年PFS分別為6%、8%和30%;1年的OS分別為23%、20%和62%。來自於keynoteo -028中接受K葯治療的患者中，與Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位數之間存在統計學顯著相關，但TMB與PD-L1之間的相關性有限。由於本隊列中SCLC患者數量較少，因此很難從這一分析中得出TMB作為預測生物標志物的可靠結論。
在IMPower 133中，接受化療加atezolizumab單抗的254例無肝轉移的患者與僅接受化療的患者相比，OS獲益有統計學意義(中位OS分別為16.8個月和11.2個月）。III期RCT評估化療加ipilimumab與單純化療對初治ES-SCLC患者的療效時，無論是否存在肝轉移，OS均未發現明顯差異。CheckMate 331中，364例無肝轉移的復發性SCLC亞組再次觀察到，與化療相比，O葯組的OS有顯著改善。
免疫治療位點一覽：免疫檢查點抑制劑(抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)、抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗體、 抗-TIM3抗體),雙特異性抗體(比如針對CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),設計T細胞療法(如抗-DLL3的CAR-T),腫瘤疫苗、抗增殖劑(AKT抑制劑)和DNA損傷修復療法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制劑,ATR抑制劑、WEE1抑制劑)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor.
TMB顯示出了一些作為反應率和OS的預測值的價值。分析材料(腫瘤與血液)和分析技術(WES與靶向基因檢測)的差異很關鍵;因此，TMB仍是進一步研究的潛在預測指標。
SCLC的挑戰仍然是獲得足夠的組織來進行實體腫瘤材料的分析。目前，其他潛在的預測生物標志物，如腫瘤基質PD-L1表達、CTCs和TIL標記，僅在一小群患者中進行了評估，因此排除了對其預測價值得出可靠結論的可能性。同樣，在指導ICIs的使用時，應謹慎解釋肝轉移的存在或不存在，因為該預測因子的有效性僅在亞組分析中評估過。使用多參數的組合預測療效,比如PD-L1+腫瘤突變負荷+其他有待確定因素，可能提供最好的治療策略。
雖然在使用免疫療法治療SCLC患者方面取得了進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標志物以及為ICIs疾病進展患者制定有效的治療策略方面仍有大量的研究工作要做。